Akne verschreibungspflichtige medikamente

Orales Isotretinoin (Roaccutane) revolutionierte die Behandlung von schwerer, therapieresistenter Akne, als es Anfang der 1980er Jahre eingeführt wurde. Mittelschwere bis schwere, narbenbildende Akne hat die höchste Prävalenz in der Altersgruppe der 15- bis 17-Jährigen und betrifft schätzungsweise 15-20 Prozent in der Altersgruppe [1]. Die Betroffenen erleben sie als schwere Erkrankung mit verminderter Lebensqualität im verletzlichen Alter; Depressionen und sogar Suizidgedanken kommen vor [2].

Isotretinoin ist nach wie vor das wirksamste Medikament zur Behandlung schwerer Akne und das einzige, das eine langfristige Remission von Akne induzieren kann. Über 20 Millionen Menschen wurden behandelt. Die Erfahrungen aus den ersten zehn Jahren wurden in einem Übersichtsartikel in Läkartidningen zusammengefasst [3]. Heute laufen die Wellen der Diskussion über schwerwiegende Nebenwirkungen wie Teratogenität, neuropsychiatrische Wirkungen und entzündliche Darmerkrankungen, während sich neue Erkenntnisse über den Wirkmechanismus für die Möglichkeit, spezifischere wirksame Wirkstoffe zu entwickeln.

Isotretinoin ist seit seiner Einführung in Schweden ein zugelassenes Medikament; Im Jahr 2013 wurde Isotretinoin Orifarm jedoch als Arzneimittel zugelassen, und es sind immer noch Dermatologen, die das Recht haben, zu verschreiben. Wir erhalten viele Fragen von Patienten, Betreuern und Kollegen aus anderen Fachrichtungen, die sich Sorgen machen und sich an dröhnende Beipackzettel mit dramatischen Informationen über mögliche Nebenwirkungen erinnern.

Wir wollen daher über den Stand des Wissens berichten.

Isotretinoin (13-cis-Vitamin-A-Säure) unterscheidet sich von anderen Retinoid-Medikamenten (z. B. Acitretin, Alitretinoin und Bexaroten) sowohl in Bezug auf die Anti-Akne-Wirkung als auch auf den Wirkmechanismus. Isotretinoin ist ein physiologischer Metabolit von Vitamin A, der in sehr geringen Gewebekonzentrationen vorkommt. Das Mittel bindet nicht gut an die Retinoid-spezifischen Transkriptionsfaktoren, die die vielen hormonähnlichen Eigenschaften von Vitamin A vermitteln.

In In therapeutischen Dosen wirkt Isotretinoin auf mehrere unabhängige Arten, einschließlich der Umwandlung in Tretinoin (All-Trans-Vitamin-A-Säure), den physiologisch aktivsten Vitamin-A-Metaboliten. Die Umwandlung findet vor allem in den Talgdrüsen statt, was zu einer Atrophie der Drüse beiträgt. Lange Zeit glaubte man, dass die Talgdrüsenatrophie zusammen mit der Lockerung von Keratingerinnseln im Follikelgang eine ausreichende Erklärung dafür ist, dass die Aknebakterien (Propionibacterium acnes) während der Isotretinoin-Behandlung ihren Halt verlieren und die Entzündung in der umgebenden Haut reduzieren.

Isotretinoin hat aber noch viele andere Wirkungen (Fakt 1).

Allen oralen Retinoiden gemein ist eine hohe Häufigkeit von mukokutanen Nebenwirkungen in Form von Haut-, Nasen- und Lippentrockenheit, Augenreizungen und dem Risiko von Haarausfall. Vor allem im Winter kann es bei mit Isotretinoin behandelten Patienten zu einem trockenen, errötenden Ausschlag an den Extremitäten (sog. Retinoiddermatitis) kommen, der manchmal fehlinterpretiert wird als Arzneimittelallergie.

Die meisten Nebenwirkungen sind tolerierbar und reversibel und können mit einer symptomatischen Behandlung gelindert werden. Es ist selten, dass sich Patienten trotz in vielen Fällen störender mukokutaner Nebenwirkungen und Muskelschmerzen für einen vorzeitigen Abbruch der Behandlung entscheiden. In den späten 1980er Jahren kamen norwegische Berichte über anhaltende Muskelsymptome und mukokutane Trockenheit einige Jahre nach dem Ende der Isotretinoin-Behandlung.

Unparteiische Untersuchungen ergaben jedoch nichts, was auf einen konkreten Zusammenhang mit der Behandlung hindeutete.

Es besteht ein gewisses Risiko schwerwiegenderer Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität, Hyperlipidämie und Skelettbeteiligung. Am schwerwiegendsten ist jedoch das Risiko von Geburtsfehlern, ZNS-Nebenwirkungen und Darmbeteiligung, auf das später in diesem Artikel eingegangen wird.

Wann sollte Isotretinoin angewendet werden?

Bei seiner Einführung vor 30 Jahren wurde die Indikation in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels als Erstlinienbehandlung für schwere Formen von Akne sowie für Akne, die drei Monate lang nicht angesprochen hatte, angegeben Kombinierte Behandlung mit systemischen Antibiotika und lokaler Therapie.

Die empfohlene Tagesdosis betrug 0,5 bis 1,0 mg/kg. Mit zunehmender klinischer Erfahrung erweiterte sich die Indikation auf vernarbende schwere papulopustuöse Akne, die schlecht auf die konventionelle Behandlung ansprach. Die schwedischen Verkaufszahlen zeigen, wie die Zahl der Menschen, die jährlich behandelt wurden, allmählich auf etwa 12.000 um die Jahrhundertwende anstieg. Dann kam es zu einem starken Rückgang, der möglicherweise daran liegt, dass sowohl in der Fach- als auch in der allgemeinen Presse der Verdacht auf schwere psychische Nebenwirkungen verbreitet wurde.

Derzeit werden in Schweden jährlich etwa 6.000 bis 8.000 Patienten behandelt.

Männliche Patienten konzentrieren sich zunehmend auf den Bereich der 15- bis 20-Jährigen. Bei Frauen ist der Altersunterschied noch ausgeprägter; Waren es in den 1980er-Jahren noch 45 Prozent, so sind es heute noch 58 Prozent. Die Altersverschiebung bei Frauen kann darauf zurückzuführen sein, dass die Behandlung nun früher im Krankheitsverlauf begonnen wird [10].

Zu Beginn des In den 2000er Jahren kamen Generika in mehreren Ländern auf den Markt.

Damals wurde beschlossen, die Zusammenfassungen der Produktmerkmale der EU-Länder in Bezug auf Dosierung, Schwangerschaftsverhütung im Zusammenhang mit der Behandlung, Blutuntersuchungen und Altersgrenze zu harmonisieren. Dies führte zu einer europäischen Richtlinie (2003) mit dem Ziel, das Risiko von Nebenwirkungen, einschließlich der Exposition des Fötus, zu minimieren [9]. Er wies u. a. darauf hin, dass Isotretinoin ein Mittel der zweiten Wahl sein sollte, das nur bei schwerer Akne (knotig, konglobat oder mit dem Risiko dauerhafter Narbenbildung) angewendet werden sollte, die nicht auf Antibiotika und lokale Therapie anspricht, mit einer niedrigeren Altersgrenze von 12 Jahren, und dass die Behandlung mit 0,5 mg/kg/Tag begonnen werden sollte.

Damit verbunden wurde ein Verhütungsprogramm, das auf Informationen basiert, Schwangerschaftstests zu bestimmten Zeitpunkten vor, während und nach der Behandlung und dass die Empfängnisverhütung vier Wochen nach Beendigung der Behandlung fortgesetzt werden sollte (Schweden hatte früher zwei Monate Zeit, ist aber jetzt auf eine Monat).

Regelmäßige Gegenbesuche sind äußerst wichtig, um Zweifel am Regime zu wecken. So wurde beispielsweise in Frage gestellt, ob langsame oder weniger gute Ergebnisse darauf zurückzuführen sein können, dass der Patient vergessen hat, dass Isotretinoin fettlöslich ist und mit fetthaltigen Lebensmitteln eingenommen werden muss [11].

Eine begleitende systemische Erkrankung muss keine Kontraindikation für eine Isotretinoin-Therapie sein.

In einem Übersichtsartikel werden Vorsichtsmaßnahmen und Anfangsdosierungen für verschiedene Grunderkrankungen vorgeschlagen [12].

Behandlungsergebnisse bei Akne

80 85% der Patienten, die eine Dosis von 0,5 bis 1,0 mg/kg/Tag erhalten, sind nach vier- bis sechsmonatiger Behandlung frei oder fast frei von Akne, während einige wenige eine längere Behandlung benötigen [12] (Abbildungen 1a und 1b). Eine kumulative Dosis von 120 bis 150 mg/kg wird angestrebt, um das Risiko eines erneuten Auftretens zu verringern.

Normalerweise sind die Ergebnisse nicht besser, wenn höhere Dosen verabreicht werden.

Bis zu 30 Prozent können einen Rückfall erleiden, in der Regel innerhalb von zwei Jahren nach der Behandlung. Das Risiko eines erneuten Auftretens ist größer, wenn die kumulative Dosis darunter liegt, bei hochentzündlicher Akne und schwerer Seborrhoe bei Jungen, bei Akne am Rumpf und wenn Akne nach dem 20. bis 25.

Lebensjahr anhält oder aufgetreten ist (Akne tarda). Das Rezidiv ist oft von geringerem Schweregrad als die ursprüngliche Akneerkrankung und kann in der Regel mit einer lokalen Therapie oder oralen Antibiotika kontrolliert werden. Etwa 20 Prozent derjenigen, die ein Rezidiv haben, benötigen einen neuen Isotretinoin-Kurs.

Bei Akne tarda wurde eine Behandlung mit niedrig dosiertem Isotretinoin versucht, um die mukokutanen Nebenwirkungen zu minimieren, aber dann dauert es länger, bis sie abheilt, das Risiko eines erneuten Auftretens steigt und bei weiblichen Patienten verlängert sich der Zeitraum, in dem eine Empfängnisverhütung erforderlich ist.

Die ungefähren Behandlungskosten betragen 5.000 bis 6.000 SEK für eine Person mit einem Gewicht von 70 kg.

Schädigung des Fötus

Isotretinoin beeinflusst die Differenzierung der fetalen Organe, ist aber nicht mutagen [13]. Bei der Behandlung von Schwangeren Bei Frauen wird ein Hypervitaminose-A-ähnlicher Zustand induziert, der ein sehr hohes Risiko für schwere Fehlbildungen des Gehirns, der Augen, der Ohren, des Herzens und der großen Gefäße birgt [14].

Es ist auch mit einer höheren Rate an Fehlgeburten verbunden. Eine einzige Isotretinoin-Kapsel während des ersten Trimesters kann ausreichen, um eine Fehlbildung des Fötus zu induzieren. Kinder, die ohne Fehlbildungen geboren werden, können in der Kindheit Lernprobleme unterschiedlicher Schwere haben [15].

Eine Schwangerschaft hätte natürlich zu Beginn der Behandlung ausgeschlossen und während der Behandlung und einen Monat danach verhindert werden müssen.

Eine Studie aus der Einzelpraxis eines Dermatologen in Neuseeland gibt eine Vorstellung von der Schwangerschaftshäufigkeit während der Isotretinoin-Behandlung [16]. 1.743 Patienten, davon 916 Frauen, begannen die Behandlung über einen Zeitraum von 6 Jahren. Zwei wurden während der Behandlung schwanger, was 2,2 pro 1.000 behandelten Frauen entspricht. Beide waren mit Antibabypillen behandelt worden.

In den Vereinigten Staaten haben die Centers for Disease Control und Prävention (CDC) berichteten, dass das Risiko einer fetalen Exposition bei 1/300.450 Behandlungen für mit Isotretinoin behandelte Frauen im gebärfähigen Alter beträgt.

Nachdem es zwei früheren Programmen nicht gelungen war, die Zahl der exponierten Schwangeren zu reduzieren, führte die Food and Drug Administration (FDA) in den Vereinigten Staaten daher ein obligatorisches, webbasiertes, sehr strenges Programm namens iPEDGE ein, bei dem Hersteller, Apotheker, Patienten und Ärzte während der Behandlung kontinuierlich registriert werden müssen. In Kalifornien sank die Inzidenz exponierter Föten pro 1.000 behandelte Frauen im gebärfähigen Alter von 3,1 vor auf 2,7 nach der Einführung von iPLEDGE [17].

Als Grund für den bescheidenen Rückgang wird die mangelnde Einhaltung der Antibabypille oder zweier Barrieremethoden angegeben. Das Risiko von Geburtsfehlern und Abtreibungen wurde von Pro-Life- und Anti-Abtreibungsbewegungen hervorgehoben und hat zusammen mit der Diskussion, ob Isotretinoin Selbstmord auslösen kann, dazu beigetragen, das Thema aufzuwerfen ob das Medikament in den Vereinigten Staaten abgesetzt werden soll.

Die American Society of Dermatologists musste im Kongress über die Notwendigkeit des Medikaments für die am stärksten zu Akne neigenden Patienten berichten [18].

In Europa wurden nach der Einführung der Harmonisierten Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [19] 143 Fälle von Isotretinoin-Exposition während der Schwangerschaft aus 16 von 22 EU-Ländern (die den Fragebogen beantwortet haben) gemeldet.

Nur 6,26 Prozent wurden das Programm vollständig eingehalten. Die Schwangerschaftsinzidenz wurde mit 0,2-1,0 pro 1.000 Frauen im gebärfähigen Alter, die mit dem Medikament behandelt wurden, angegeben [20], was auf eine signifikante Untererfassung hindeutet. In Schweden wurden einige Fälle gemeldet, und eine fetale Fehlbildung (ZNS-Verletzung) wurde der Datenbank für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (SWEDIS) der Medizinprodukteagentur gemeldet [21].

Eine unbekannte Anzahl von Schwangerschaften wurde durch einen Schwangerschaftsabbruch abgebrochen.

Detaillierte Anweisungen zum Verhütungsprogramm finden Sie in der Packungsbeilage von Isotretinoin Orifarm und in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels in Fass.

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass Spermien in Mit Isotretinoin behandelte Männer sind nicht betroffen [22].

Aufgrund der Besorgnis über Geburtsfehler bei schwangeren Frauen, die Bluttransfusionen benötigen, darf während der Isotretinoin-Behandlung und einen Monat danach kein Blut gespendet werden.

Entzündliche Darmerkrankung

Der erste Fallbericht über einen Zusammenhang zwischen Isotretinoin und dem Auftreten oder der Verschlimmerung einer entzündlichen Darmerkrankung (CED) stammt aus dem Jahr 1985 [23].

Eine wissenschaftliche Bewertung des Zusammenhangs wird erschwert durch Berichte von CED-Patienten, die ohne Probleme behandelt wurden, die relativ hohe Prävalenz von CED (0,5-1 Prozent) und die Tatsache, dass der Beginn oft in der gleichen Altersgruppe auftritt wie die meisten Isotretinoin-Patienten. Von zwei frühen epidemiologischen Kontrollstudien zeigte eine einen Zusammenhang zwischen Isotretinoin und Colitis ulcerosa, während die andere keinen Zusammenhang zwischen Isotretinoin und IBD zeigte [24, 25].

Eine kürzlich durchgeführte Fall-Kontroll-Studie zum Auftreten von CED unter Isotretinoin-Behandlung konnte nicht weder eine Assoziation [26] noch eine Metaanalyse von drei veröffentlichten und einer unveröffentlichten Fall-Kontroll-Studie. In einem Worst-Case-Szenario wurde die Anzahl, d.h. wie viele Patienten mit Isotretinoin behandelt werden müssten, damit es aufgrund der Behandlung zu einem zusätzlichen Fall von Colitis ulcerosa kommt, auf 5.130 geschätzt [27].

Eine kürzlich durchgeführte Bevölkerungsstudie, in der 5.000 mit Isotretinoin behandelte Personen mit Akne-Patienten verglichen wurden, die nur lokale Behandlungs- und Kontrollpersonen erhielten, könnte auf einen Zusammenhang zwischen IBD und Akne selbst hindeuten, d.h.

schwere Akne als systemische entzündliche Erkrankung und nicht nur als Hauterkrankung [28].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen Isotretinoin und IBD bisher nicht überzeugend nachgewiesen werden konnte. Weitere Studien sind erforderlich, um die Bedeutung der Schwere der Akneerkrankung und der vorherigen Tetracyclin-Behandlung zu klären [29].

Die Inzidenz von CED bei Patienten, die mit CED behandelt werden Isotretinoin wurde als sehr niedrig (<1/10.000) eingeschätzt, was randomisierte kontrollierte Studien unmöglich macht [30].

In der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von Isotretinoin wird IBD auch als eine sehr seltene Nebenwirkung angesehen (<1/10.000).

In einer Überprüfung von 85 Fällen von IBD nach Isotretinoin-Behandlung, die der FDA gemeldet wurde, gab es jedoch drei Personen, die sich nach Absetzen klinisch verbesserten und sich nach dem Neustart wieder verschlechterten [31]. Dies kann darauf hindeuten, dass es einzelne Menschen gibt, die dazu veranlagt sind, auf diese Weise auf Isotretinoin zu reagieren.

Depressionen

und Selbstmord sind während der Behandlung mit Isotretinoin aufgetreten.

Es wird diskutiert, ob das Medikament die Ursache sein könnte, da Retinoide die Blut-Hirn-Schranke überwinden, Neuronen Retinoidrezeptoren haben und intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri) bei Hypervitaminose A auftritt [32]. Darüber hinaus hat die PET-Untersuchung eine verminderte Glukoseaufnahme bei orbitofrontaler Kortex nach viermonatiger Behandlung mit Isotretinoin in einer hohen Dosis im Vergleich zu mit Antibiotika behandelten Kontrollen, jedoch ohne Unterschied in den depressiven Symptomen zwischen den Gruppen [33].

Bei der Beurteilung eines möglichen Zusammenhangs zwischen Isotretinoin und Depression muss berücksichtigt werden, dass Depressionen in der oberen Jugend und im frühen Erwachsenenalter keine Seltenheit sind [34], d.h.

in dem Alter, in dem sich viele Aknepatienten befinden. Umgekehrt führt eine erfolgreiche Behandlung von Akne zu einer verbesserten Lebensqualität, insbesondere bei Personen mit depressiveren Symptomen zu Beginn der Therapie [35]. Ein Großteil der epidemiologischen Studien konnte einen Zusammenhang nicht bestätigen [36]. Einige Patienten haben jedoch während der Behandlung eine Depression entwickelt, sich nach Absetzen der Behandlung erholt und sind nach einer neuen Behandlung rückfällig geworden, was auf eine seltene idiosynkratische Überempfindlichkeit gegen Isotretinoin [37].

In der Isotretinoin-Zusammenfassung der  Produktmerkmale werden Depressionen, Verschlechterung bestehender Depressionen, Neigung zu Aggressivität, Angstzustände und Stimmungsschwankungen als seltene Nebenwirkungen angesehen, die bei 1/1.000 bis 1/10.000 Behandlungen auftreten.

Eine schwedische Studie untersuchte in den 1980er Jahren 5.000 mit Isotretinoin behandelte Patienten, indem sie sie mit den Todesursachen- und stationären Registern des National Board of Health and Welfare verglich [38].

Die Patienten bildeten ihre eigenen Kontrollen, indem sie auch drei Jahre vor der Behandlung und bis zu 15 Jahre danach Daten sammelten. Drei Jahre vor Beginn der Behandlung lag die Zahl der Suizidversuche sehr nahe an dem, was erwartet wurde, aber die Zahl stieg im Laufe der Zeit an, was als Folge einer zunehmenden Schwere der Akne interpretiert werden kann. Während und für einige Zeit nach der Behandlung hält die Zunahme an, kann aber angesichts der weitgehend linearen Entwicklung in der Zeit vor dem Einsetzen kaum auf die Behandlung zurückzuführen sein.

Vielmehr kann man spekulieren, dass die Verbesserung der Nur mit Verzögerung wirkt sich die Haut positiv auf Depressionen und Selbstmordgedanken aus. Die Rate der stationären Versorgung von Suizidversuchen im Zeitraum von 3 bis 15 Jahren nach der Behandlung liegt sehr nahe an der erwarteten, was deutlich darauf hindeutet, dass negative Langzeiteffekte nach der Isotretinoin-Behandlung in Bezug auf Suizid und Suizidversuche unwahrscheinlich sind.

Auf Bevölkerungsebene scheint die Behandlung nicht zu einem Anstieg der Zahl der Suizidversuche zu führen. Der Anteil der Patienten, die nach dem Auftreten dieses Verhaltens während oder in unmittelbarer Nähe der Isotretinoin-Behandlung neue Suizidversuche unternahmen oder Selbstmorde vollzogen, war jedoch etwas höher als der entsprechende Anteil bei Patienten mit einem ersten Suizidversuch vor der Behandlung. Es kann also nicht ausgeschlossen werden, dass bei einigen Personen ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Isotretinoin und Suizidversuchen besteht.

In der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Isotretinoin heißt es, dass es sich um eine sehr seltene Nebenwirkung handelt (<1/10?000 Behandlungen) abnormales Verhalten, psychotische Erkrankungen, Selbstmordgedanken, Selbstmordversuche, Selbstmord. Es ist daher sehr wichtig, während der Behandlung genau auf Stimmungsschwankungen zu achten.

Eine

besorgniserregende Beobachtung in Bezug auf die Behandlung mit Isotretinoin stammt aus Dänemark, wo nach 20 Jahren Anwendung festgestellt wurde, dass Dermatologen in mehreren Fällen die Verhütungsanforderungen der Arzneimittelagentur nicht einhielten [39].

Nach längerer Anwendung kann ein falsches Gefühl der Sicherheit entstehen, das zu einem verminderten Bewusstsein für das teratogene Potenzial des Arzneimittels und anderer Nebenwirkungen führt. Es gibt keine entsprechende schwedische Studie. Eine korrekte und verantwortungsvolle Verschreibung von Isotretinoin ist notwendig.

Im krassen Gegensatz zur von der Medizinprodukteagentur regulierten Verschreibung von Isotretinoin (über Hautärzte) wird das Medikament leider auch über Internetapotheken vermarktet, d.h.

die Behandlung wird ohne ärztliche Aufsicht durchgeführt. Es ist nicht bekannt, wie groß das Ausmaß ist, und die Medizinprodukteagentur hat eine Warnung an die Öffentlichkeit herausgegeben.

Läkartidningen.

2014,111:CL3P

Läkartidningen 1 2/2014

Lakartidningen.se